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南京肽業(yè)說氨基酸:   從肽鍵的認(rèn)識到保護(hù)基思想的萌芽

摘要

任何偉大的技術(shù)革命都非憑空而來，其思想的種子往往深埋于數(shù)十年前的基礎(chǔ)探索之中。多肽合成中“保護(hù)基”這一核心策略的誕生，亦非一蹴而就。本文旨在追溯二十世紀(jì)上半葉的關(guān)鍵歷史脈絡(luò)，重現(xiàn)從肽鍵的實證與定名，到首批多肽的艱難合成，最終導(dǎo)向 “保護(hù)基”思想破土而出的完整思想歷程。這段歷史不僅是知識的積累，更是化學(xué)家們?nèi)绾螐氖≈谐橄蟪鐾ㄓ媒鉀Q方案的思維范式演進(jìn)。

一、序幕：肽鍵的實證與多肽概念的誕生

在20世紀(jì)初，蛋白質(zhì)被視為生命特有的、神秘而復(fù)雜的“膠體”，其精確結(jié)構(gòu)遙不可及。打破這一迷霧的起點，是對其基本連接方式——肽鍵的確認(rèn)。

埃米爾·費歇爾的奠基性工作：

在19世紀(jì)末20世紀(jì)初，德國化學(xué)家埃米爾·費歇爾通過一系列精妙的降解與合成研究，率先提出蛋白質(zhì)是由氨基酸通過“肽鍵”連接而成的線性聚合物假說。

1901年，他成功合成了第一個由甘氨酸和甘氨酸組成的二肽（甘氨酰甘氨酸），并隨后合成了由三個甘氨酸（三肽）和由甘氨酸與亮氨酸組成的二肽。盡管這些早期合成產(chǎn)率極低、方法粗糙（如使用劇毒的酰氯），但它們以無可辯駁的化學(xué)事實證明了：氨基酸可以通過酰胺鍵連接，形成確定的化合物。

費歇爾創(chuàng)造了“肽”和“肽鍵”這兩個術(shù)語，并將短鏈氨基酸聚合物命名為“多肽”，從此為這一領(lǐng)域奠定了語言和概念基礎(chǔ)。

二、探索時代：早期多肽合成的困境與摸索

費歇爾之后，化學(xué)家們開始嘗試合成更長的、包含不同側(cè)鏈的肽。這是一個“野蠻生長”的探索期，充滿了挑戰(zhàn)與 ingenuity，但也暴露了根本性瓶頸。

主要的合成方法：

酰氯法：將氨基酸的羧基轉(zhuǎn)化為高活性的酰氯，然后與另一氨基酸的氨基反應(yīng)。此法雖反應(yīng)性強，但極易導(dǎo)致嚴(yán)重的消旋，且對許多帶側(cè)鏈的氨基酸不適用。

疊氮物法：將羧基轉(zhuǎn)化為疊氮化物。這在一定程度上減少了消旋，但疊氮化物不穩(wěn)定，有爆炸風(fēng)險，且仍無法解決選擇性問題。

核心困境——缺乏選擇性：

無論使用何種活化方法，化學(xué)家們面對一個無解的難題：一個典型的氨基酸（如谷氨酸）同時擁有α-氨基、α-羧基和側(cè)鏈羧基。在反應(yīng)條件下，這些官能團活性相似，會導(dǎo)致復(fù)雜的混合物，包括環(huán)化產(chǎn)物、錯誤連接的肽鏈等。合成一個三肽已是巨大成就，合成更長的、序列確定的肽鏈幾乎是不可能的任務(wù)。這清晰地表明，沒有對官能團進(jìn)行差異化控制的手段，多肽合成將永遠(yuǎn)停留在簡單的模型階段。

三、破曉：保護(hù)基思想的萌芽與確立

解決選擇性問題的智慧火花，最終在兩位先驅(qū)者的工作中迸發(fā)出來。他們的貢獻(xiàn)標(biāo)志著多肽合成從“技藝”走向“科學(xué)”的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折。

馬克斯·伯格曼的貢獻(xiàn)：

作為費歇爾的學(xué)生和繼承者，馬克斯·伯格曼在1930年代系統(tǒng)性地推進(jìn)了多肽化學(xué)。他深刻地認(rèn)識到選擇性問題的核心。

保護(hù)基的提出：伯格曼和他的同事清晰地闡述了“保護(hù)基”的概念。他們指出，為了進(jìn)行定向合成，必須將不需要反應(yīng)的官能團暫時性地、可逆地“屏蔽”或“保護(hù)”起來，只留下需要反應(yīng)的位點。這成為所有后續(xù)工作的核心哲學(xué)。

早期實踐：他們嘗試使用芐氧羰基作為氨基保護(hù)基（雖然當(dāng)時尚未發(fā)展出高效的脫除方法），并探索了酯化保護(hù)羧基的方法。這些實踐為后來的Z-基和芐酯保護(hù)基族譜開啟了先河。

齊亞的疊氮物法與苯酯保護(hù)：

幾乎在同一時期，另一位化學(xué)家特奧多爾·齊亞發(fā)展出了更實用的合成策略。

苯酯保護(hù)羧基：齊亞引入苯酯作為羧基的保護(hù)形式。氨基酸的羧基首先轉(zhuǎn)化為苯酯，使其在后續(xù)步驟中穩(wěn)定。當(dāng)需要連接時，苯酯可以通過氨解或肼解，溫和地釋放出羧基并轉(zhuǎn)化為下一步所需的活性形式（如疊氮化物）。

疊氮物偶聯(lián)：齊亞完善了疊氮物法，使其成為一種相對可靠的偶聯(lián)方法。他的工作提供了第一個較為系統(tǒng)的、結(jié)合了初步保護(hù)思想的合成流程。

文森特·迪維尼奧的里程碑：

催產(chǎn)素合成：

在這場合成中，迪維尼奧綜合運用了當(dāng)時最先進(jìn)的技術(shù)：他使用芐氧羰基保護(hù)氨基（Z-Cl引入），使用苯酯保護(hù)羧基，并采用疊氮物法進(jìn)行偶聯(lián)。更重要的是，他需要處理半胱氨酸側(cè)鏈，為此他使用了芐基來保護(hù)巰基。

催產(chǎn)素的成功合成不僅是多肽化學(xué)的里程碑，更是“保護(hù)基策略”的第一次完整而輝煌的實戰(zhàn)演示。它向世界證明，通過精心的官能團保護(hù)設(shè)計，化學(xué)家可以像搭積木一樣，用化學(xué)方法構(gòu)建出復(fù)雜的生命分子。迪維尼奧也因此榮獲1955年諾貝爾化學(xué)獎。

理論的最終勝利需要實踐的加冕。1953年，文森特·迪維尼奧團隊首次合成了具有生物活性的多肽激素——九肽“催產(chǎn)素”。

四、歷史意義：承前啟后的思想基石

從費歇爾到迪維尼奧的這半個世紀(jì)，是多肽合成思想的“古典時期”。其歷史意義在于：

1. 確立了根本問題：明確了多肽合成中的核心矛盾是官能團的選擇性控制。

2. 提出了核心方案：孕育并確立了 “保護(hù)基” 這一解決選擇性問題的根本性哲學(xué)。

3. 提供了初步工具箱：開發(fā)了Z-基、芐酯、芐基等第一批實用保護(hù)基，它們構(gòu)成了后來Boc、Fmoc策略的“祖先”。

4. 完成了概念驗證：通過催產(chǎn)素等活性肽的合成，證明了化學(xué)合成路線能夠創(chuàng)造生命物質(zhì)，極大地鼓舞了后續(xù)研究的信心。

這一時期的工作，為即將到來的羅伯特·布魯斯·梅里菲爾德的“固相合成”革命（1960年代）和Boc/Fmoc策略的完善，鋪平了所有理論和實踐上的道路。保護(hù)基思想，這顆在探索泥沼中萌芽的種子，已然準(zhǔn)備好破土而出，生長為參天大樹。