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核心要義： 類(lèi)肽是一類(lèi)通過(guò)系統(tǒng)修飾多肽骨架（主鏈）而得到的人工寡聚物或高聚物。其設(shè)計(jì)核心是在保留多肽固有的分子識(shí)別與自組裝能力的同時(shí)，徹底克服天然多肽的固有缺陷（如蛋白酶解不穩(wěn)定性、膜透性差、構(gòu)象不可控），從而創(chuàng)造出具有全新物理化學(xué)性質(zhì)、生物學(xué)功能和材料特性的“升級(jí)版”多肽。
天然多肽是生命演化的杰作，但作為藥物或材料，其骨架存在局限：
酶不穩(wěn)定性： 肽鍵易被蛋白酶水解，導(dǎo)致體內(nèi)半衰期極短。
構(gòu)象柔性： 骨架高度可旋轉(zhuǎn)，常需形成長(zhǎng)程有序結(jié)構(gòu)（如α-螺旋）才能發(fā)揮功能，但溶液中小肽常為無(wú)規(guī)卷曲。
膜透性差： 骨架的極性和氫鍵供/受能力使其難以被動(dòng)穿過(guò)細(xì)胞膜。
合成與折疊挑戰(zhàn)： 長(zhǎng)鏈合成產(chǎn)率低，且折疊路徑復(fù)雜。
類(lèi)肽通過(guò)骨架修飾，在原子層面進(jìn)行“外科手術(shù)”，旨在解決上述問(wèn)題。
修飾主要發(fā)生在三個(gè)位點(diǎn)：α-碳、酰胺氮、羰基碳。
1. N-取代類(lèi)肽：將酰胺氮上的氫原子替換
代表： N-甲基化類(lèi)肽， N-烯丙基類(lèi)肽等。
化學(xué)實(shí)現(xiàn)： 直接使用 N-烷基化的保護(hù)氨基酸 作為構(gòu)建單元（如Fmoc-N-Me-AA-OH）。合成挑戰(zhàn)在于N-烷基化導(dǎo)致空間位阻增大，偶聯(lián)困難，常需更強(qiáng)活化條件。
帶來(lái)的革命性改變：
消除氫鍵供體： 破壞與水或受體的氫鍵，極大增強(qiáng)脂溶性和膜透性。許多活性天然多肽（如環(huán)孢素）本身就含有N-甲基化，是其能口服的關(guān)鍵。
構(gòu)象約束： N-烷基化引入立體阻礙，限制骨架Φ角，穩(wěn)定特定構(gòu)象（如螺旋、轉(zhuǎn)角）。
蛋白酶抗性： 蛋白酶無(wú)法識(shí)別并切割修飾后的肽鍵。
2. α-肽→β-肽 / γ-肽：在α-碳與酰胺氮之間插入亞甲基
代表： β3-氨基酸（插入在Cα與C=O之間）、β2-氨基酸（插入在N與Cα之間）。
化學(xué)實(shí)現(xiàn)： 合成專(zhuān)用的 β-或γ-氨基酸保護(hù)單體。其合成比α-氨基酸復(fù)雜，且存在手性中心控制問(wèn)題。
帶來(lái)的革命性改變：
全新的折疊密碼： 每增加一個(gè)亞甲基，主鏈可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)目和角度完全改變。β-肽可形成天然α-肽中不存在的、穩(wěn)定的螺旋（如14-螺旋、12-螺旋）和折疊片層，且折疊不依賴(lài)側(cè)鏈相互作用，完全由主鏈驅(qū)動(dòng)。
絕對(duì)的酶穩(wěn)定性： 蛋白酶對(duì)這類(lèi)完全陌生的骨架“束手無(wú)策”。
預(yù)組織構(gòu)象： 設(shè)計(jì)出的β-肽折疊體具有精確的三級(jí)結(jié)構(gòu)，是設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)模擬物的理想平臺(tái)。
3. 逆反類(lèi)肽：將酰胺鍵的方向反轉(zhuǎn)
代表： 由D-氨基酸和側(cè)鏈在氮原子上的“類(lèi)氨基酸”交替組成。
化學(xué)實(shí)現(xiàn)： 需合成特殊的“逆反”單體，其合成中羧基和氨基的官能團(tuán)角色互換。
帶來(lái)的革命性改變：
等拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)模擬： 逆反肽的側(cè)鏈空間排布與原始肽高度相似，可能模擬其識(shí)別界面，但主鏈極性反轉(zhuǎn)，氫鍵模式完全不同，因此具有卓越的酶穩(wěn)定性。
識(shí)別特性： 能與原始靶標(biāo)相互作用，但相互作用模式可能改變。
4. 其他雜化骨架
肽-核酸雜合體： 將氨基酸與核苷酸連接，用于識(shí)別和調(diào)控基因表達(dá)。
硫代磷酸酯/磺酰胺類(lèi)肽： 用其他基團(tuán)取代酰胺氧原子，改變電子分布與穩(wěn)定性。
類(lèi)肽的合成嚴(yán)重依賴(lài)于專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)、正交保護(hù)的非天然單體。
單體設(shè)計(jì)與合成： 這是最大挑戰(zhàn)。化學(xué)家需要像“造積木”一樣，通過(guò)有機(jī)合成方法從頭構(gòu)建每個(gè)帶保護(hù)基的類(lèi)肽單體。這涉及：
新手性中心的立體選擇性控制。
引入 正交保護(hù)基：除了α-氨基/羧基的保護(hù)，側(cè)鏈（在N-取代或β-位）可能也需要特殊保護(hù)。
固相合成應(yīng)用： 一旦獲得單體，其固相合成流程與標(biāo)準(zhǔn)Fmoc/tBu策略類(lèi)似，但需優(yōu)化：
偶聯(lián)條件： 位阻大的單體（如N-甲基化或β-氨基酸）需要更強(qiáng)的偶聯(lián)劑（如HATU/HOAt）、更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間或升溫（微波輔助）。
消旋控制： 某些類(lèi)肽單體在活化時(shí)更易消旋，需選用抑制消旋的添加劑（如Oxyma）。
樹(shù)脂選擇： 可能與標(biāo)準(zhǔn)肽樹(shù)脂兼容。
類(lèi)肽并非“學(xué)術(shù)玩具”，其獨(dú)特性質(zhì)開(kāi)辟了全新應(yīng)用領(lǐng)域：
1. 藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)：
抗菌類(lèi)肽： 模擬宿主防御肽的陽(yáng)離子兩親性結(jié)構(gòu)，但具有蛋白酶抗性，能破壞細(xì)菌膜，且不易產(chǎn)生耐藥性。
蛋白-蛋白相互作用抑制劑： 通過(guò)設(shè)計(jì)穩(wěn)定的螺旋或折疊結(jié)構(gòu)，精確模擬蛋白質(zhì)相互作用界面，阻斷如p53/MDM2等“不可成藥”靶點(diǎn)。
細(xì)胞穿透肽： N-烷基化類(lèi)肽能高效攜帶 cargo（藥物、核酸）進(jìn)入細(xì)胞。
2. 材料科學(xué)：
自組裝納米材料： 特定序列的類(lèi)肽（如兩親性β-肽）能在水中自組裝成納米管、纖維、囊泡，用于藥物遞送、組織工程或作為仿生礦化模板。
智能水凝膠： 對(duì)環(huán)境（pH、溫度、酶）響應(yīng)的類(lèi)肽可作為智能生物材料的構(gòu)建單元。
3. 化學(xué)生物學(xué)工具：
構(gòu)象探針： 具有穩(wěn)定、明確構(gòu)象的類(lèi)肽可用于研究特定二級(jí)結(jié)構(gòu)在生物功能中的作用。
進(jìn)化選擇平臺(tái)： 類(lèi)肽庫(kù)可用于噬菌體展示或 mRNA 展示，篩選出具有全新結(jié)合或催化功能的分子。
主要挑戰(zhàn)：
單體獲取成本高： 非天然氨基酸的合成與大規(guī)模生產(chǎn)是瓶頸。
折疊預(yù)測(cè)難： 類(lèi)肽的折疊規(guī)則比天然肽更復(fù)雜，理性設(shè)計(jì)依賴(lài)計(jì)算模擬和經(jīng)驗(yàn)。
藥代動(dòng)力學(xué)未知： 全新的骨架可能導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)的體內(nèi)分布、代謝和毒性。
未來(lái)方向：
計(jì)算輔助設(shè)計(jì)： 利用AI和分子動(dòng)力學(xué)模擬預(yù)測(cè)類(lèi)肽結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系。
組合化學(xué)與高通量篩選： 建立大型類(lèi)肽庫(kù)，快速發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。
混合策略： 在天然多肽的關(guān)鍵位置插入少數(shù)類(lèi)肽單元，以?xún)?yōu)化性質(zhì)（“類(lèi)肽修飾肽”）。
總結(jié)：
類(lèi)肽與非天然多聚物代表了多肽化學(xué)從“模仿生命”到“再造生命材料” 的范式躍遷。它打破了天然氨基酸的化學(xué)禁錮，釋放出近乎無(wú)限的化學(xué)空間。其成功依賴(lài)于合成化學(xué)（提供特種“保護(hù)氨基酸”單體）、結(jié)構(gòu)生物學(xué)（理解折疊與識(shí)別）和功能需求（藥物、材料） 三者的深度融合。在這一領(lǐng)域，保護(hù)氨基酸化學(xué)不再是輔助工具，而是創(chuàng)造新物質(zhì)世界的核心驅(qū)動(dòng)力。
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