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南京肽業(yè)YM說多肽|環(huán)肽合成專題：頭尾環(huán)化、側(cè)鏈環(huán)化及正交保護實現(xiàn)多位點環(huán)化

南京肽業(yè)YM說多肽

環(huán)肽合成專題：

頭尾環(huán)化、側(cè)鏈環(huán)化及正交保護實現(xiàn)多位點環(huán)化

摘要

環(huán)肽，作為一類通過酰胺鍵或其它共價鍵連接形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的多肽，因其構(gòu)象受限、代謝穩(wěn)定性高、細胞膜通透性增強等特性，在藥物發(fā)現(xiàn)與化學生物學中備受矚目。然而，將線性前體轉(zhuǎn)化為結(jié)構(gòu)精確的環(huán)狀產(chǎn)物，是對合成化學家設(shè)計能力的集中考驗。本文將系統(tǒng)解析環(huán)肽合成的三大策略——頭尾環(huán)化、側(cè)鏈環(huán)化、正交保護介導(dǎo)的多位點環(huán)化，深入探討其化學基礎(chǔ)、環(huán)化方法、構(gòu)象控制及特有的副反應(yīng)挑戰(zhàn)，為設(shè)計與合成這一重要多肽門類提供完整的方法論。

一、環(huán)肽的價值與合成核心挑戰(zhàn)

環(huán)狀結(jié)構(gòu)通過限制構(gòu)象自由度，使多肽能夠預(yù)組織成與靶標結(jié)合所需的活性構(gòu)象，從而大大提高結(jié)合親和力與特異性。同時，其缺乏游離的N端和C端，能有效抵抗外肽酶的降解。

環(huán)化合成的核心挑戰(zhàn)在于：

1. 環(huán)化vs.寡聚的競爭：分子內(nèi)環(huán)化與分子間聚合是必然的競爭反應(yīng)。

2. 構(gòu)象偏好性：線性前體的構(gòu)象必須允許反應(yīng)末端彼此接近。

3. 活化與消旋：在活化羧基進行環(huán)化時，消旋風險依然存在。

4. 環(huán)大小的控制：形成不同大小環(huán)（如7元、10元、14元環(huán)）的難易度不同，受 Baldwin 環(huán)化規(guī)則影響。

二、頭尾環(huán)化：線性前體的直接閉合

這是最常見的環(huán)化方式，將線性肽的N端氨基與C端羧基連接。

1. 在樹脂上環(huán)化

• 原理：使用對酸極其敏感的樹脂（如2-氯三苯甲基氯樹脂）。合成線性序列后，用非常溫和的酸（如1% TFA/DCM， 甚至稀乙酸）處理，選擇性地將肽鏈從樹脂上切割下來，但保留所有側(cè)鏈保護基，暴露出C端羧酸。此時，肽鏈一端連接在樹脂上（通過脫保護時新生成的鍵或其它策略），另一端游離，處于假稀釋狀態(tài)，極大有利于分子內(nèi)環(huán)化而非分子間聚合。

• 優(yōu)勢：“假稀釋”效應(yīng)高效抑制寡聚；產(chǎn)物可通過過濾與樹脂分離。

• 關(guān)鍵：樹脂的選擇和切割條件必須足夠溫和，以保持側(cè)鏈保護基完整。

2. 在溶液中環(huán)化（均相環(huán)化）

• 原理：將完全脫保護或部分保護的線性肽溶解于極稀的溶液中（通常濃度為10^-3 至 10^-5 M），使用高效偶聯(lián)試劑（如HATU, PyBOP）進行環(huán)化。

• 經(jīng)典活化策略：

  • 活性酯法：將C端轉(zhuǎn)化為五氟苯酯、3,4-二氫-3-羥基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪酯等，這些活性酯在稀釋溶液中與N端氨基緩慢反應(yīng)，利于環(huán)化。

  • DPPA法：使用二苯基磷酰疊氮，通過 Curtius 重排形成異氰酸酯中間體，再與水反應(yīng)生成氨基甲酸酯，進而環(huán)化，此法消旋率低。

• 挑戰(zhàn)：需要大量溶劑；對前體的溶解性要求高；必須仔細優(yōu)化濃度以防止寡聚。

三、側(cè)鏈環(huán)化：通過側(cè)鏈官能團交聯(lián)

通過連接兩個側(cè)鏈官能團（如氨基與羧基、硫醇與硫醇等）形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。

1. 酰胺鍵介導(dǎo)的側(cè)鏈環(huán)化

• 應(yīng)用：合成由天冬氨酸/谷氨酸與賴氨酸側(cè)鏈形成酰胺鍵的環(huán)肽。

• 正交保護需求：必須在線性主鏈合成時，為參與環(huán)化的側(cè)鏈設(shè)計正交保護基。例如，讓Asp側(cè)鏈用OAllyl保護，Lys側(cè)鏈用Dde保護。主鏈合成后，選擇性脫除這兩個保護基，暴露出羧基和氨基，再進行分子內(nèi)縮合。

• 優(yōu)勢：可以形成頭尾環(huán)化無法實現(xiàn)的大環(huán)或特定拓撲結(jié)構(gòu)。

2. 二硫鍵介導(dǎo)的環(huán)化

• 應(yīng)用：是形成胱氨酸環(huán)肽（如許多天然毒素）的主要方式。

• 策略：

  • 空氣氧化：將含有兩個游離半胱氨酸的線性肽在稀溶液中暴露于空氣，自發(fā)氧化形成二硫鍵。簡單但可能產(chǎn)生錯配。

  • 碘氧化：更可控，常用于氧化Acm保護的半胱氨酸。

  • 二甲基亞砜氧化：溫和的氧化方法。

  • 正交二硫鍵配對：對于含多個半胱氨酸的肽，需使用不同的正交保護基（如Trt, Acm, Mmt），通過分步、選擇性脫保護與氧化來引導(dǎo)正確的二硫鍵配對。

3. 烯烴復(fù)分解反應(yīng)介導(dǎo)的環(huán)化

• 應(yīng)用：在側(cè)鏈引入烯烴（如烯丙基甘氨酸），使用Grubbs催化劑進行關(guān)環(huán)復(fù)分解，形成碳-碳雙鍵連接的環(huán)肽。

• 優(yōu)勢：形成在生物體內(nèi)非常穩(wěn)定的非天然連接鍵；適用于構(gòu)建大環(huán)。

四、正交保護實現(xiàn)多位點環(huán)化：復(fù)雜環(huán)體系的構(gòu)建

對于含有多個環(huán)（如雙環(huán)、三環(huán)）或套索肽等拓撲復(fù)雜的環(huán)肽，必須依靠精妙的多層正交保護策略，以控制環(huán)化的順序、位置和化學選擇性。

設(shè)計邏輯：首先需要為每一個待環(huán)化的位點配對（如N端-C端， 或側(cè)鏈A-側(cè)鏈B）分配一組互為正交且與全局保護基正交的保護基。然后，通過順序施加不同的脫除條件，逐步暴露特定的反應(yīng)對，進行分步環(huán)化。

下圖展示了為一個假設(shè)的雙環(huán)肽設(shè)計正交環(huán)化策略的邏輯流程：

• 目標：合成一個含有Lys-Asp側(cè)鏈酰胺環(huán)和頭尾環(huán)的雙環(huán)肽。

• 設(shè)計：

  1. 線性鏈合成時，參與側(cè)鏈環(huán)化的Lys用Dde保護，Asp用OAllyl保護。

  2. 主鏈N端用Boc保護，C端連接在2-氯三苯甲基氯樹脂上。

  3. 合成后，順序進行：a) 鈀催化脫OAllyl； b) 肼解脫Dde； c) 在樹脂上進行側(cè)鏈環(huán)化。

  4. 用超稀TFA切割樹脂并脫Boc，在溶液中高度稀釋下進行頭尾環(huán)化。

  5. 最后用標準TFA脫除所有側(cè)鏈保護基。

五、副反應(yīng)與構(gòu)象控制

• 差向異構(gòu)化：環(huán)化活化時，C端氨基酸易消旋。使用HOAt、活性酯或DPPA法可緩解。

• 低聚：嚴格控制濃度和利用“假稀釋”效應(yīng)是關(guān)鍵。

• 環(huán)大小與構(gòu)象：對于特定環(huán)大?。ㄈ?元、10元環(huán)），線性前體可能需引入轉(zhuǎn)角誘導(dǎo)氨基酸（如D-Pro-L-Pro）或偽脯氨酸，使反應(yīng)末端在空間上預(yù)靠近，極大提高環(huán)化效率。

六、未來方向

• 無痕連接化學：如酰胺化反應(yīng)，提供更高效、無消旋的環(huán)化方法。

• 光催化環(huán)化：提供時空控制的新維度。

• 生物酶催化環(huán)化：利用連接酶或環(huán)化酶實現(xiàn)高選擇性環(huán)化。

結(jié)論

環(huán)肽合成是一門融合了保護基化學、反應(yīng)動力學、構(gòu)象分析與分離科學的精密藝術(shù)。從簡單的頭尾環(huán)化到依賴多層正交保護的復(fù)雜多環(huán)體系構(gòu)建，其演進路徑清晰地指向更高的結(jié)構(gòu)復(fù)雜度、拓撲多樣性與合成可控性。掌握這些策略，意味著合成化學家能夠主動“編程”多肽的二維與三維結(jié)構(gòu)，從而創(chuàng)造出具有定制化穩(wěn)定性、活性與選擇性的分子工具與候選藥物，真正將多肽化學從“序列書寫”推向“結(jié)構(gòu)塑造”的新境界。

南京肽業(yè)YM說多肽|環(huán)肽合成專題：頭尾環(huán)化、側(cè)鏈環(huán)化及正交保護實現(xiàn)多位點環(huán)化