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無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)過程污染微生物菌株庫的建立及數(shù)據(jù)分析
藥物分析雜志 2019, Vol. 39 
Issue (11): 1954-1960. DOI: 10.16155/j.0254-1793.2019.11.05
藥品，尤其是注射液、注射用無菌粉末、眼用制劑等高風(fēng)險(xiǎn)無菌產(chǎn)品，如在生產(chǎn)、貯存過程中被微生物污染，會(huì)造成臨床患者感染甚至死亡等嚴(yán)重不良后果[1-3]。2015-2017年，美國(guó)FDA公布的藥品召回事件中，由微生物污染風(fēng)險(xiǎn)引起的召回事件占到了50%[4]，因此藥品（尤其是無菌藥品）生產(chǎn)企業(yè)能否實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品中微生物污染的有效控制，已成為企業(yè)的生命線。藥品污染的微生物可能來源于藥品生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用等多個(gè)環(huán)節(jié)，且藥品微生物污染具有不均勻性，僅依靠對(duì)終產(chǎn)品抽樣進(jìn)行無菌檢查無法確保發(fā)現(xiàn)問題。加強(qiáng)藥品生產(chǎn)過程的微生物控制是防止問題藥品流入市場(chǎng)和保障人民用藥安全的關(guān)鍵[5]。《中華人民共和國(guó)藥典》2020年版編制綱要突出強(qiáng)調(diào)了藥品質(zhì)量全過程控制的重要性，由藥品終端控制向生產(chǎn)過程控制延伸，指出了我國(guó)藥品提高質(zhì)量和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)的努力方向。
實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)過程微生物的有效控制，需要企業(yè)建立完善的污染微生物監(jiān)控方案、微生物鑒定方法及微生物數(shù)據(jù)庫[6]。目前，多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)往往僅實(shí)現(xiàn)了主要核心生產(chǎn)區(qū)域的微生物監(jiān)控和污染微生物數(shù)量的統(tǒng)計(jì)，并未對(duì)污染微生物進(jìn)行種屬鑒定分析，更未建立覆蓋生產(chǎn)全過程、全環(huán)節(jié)的污染微生物數(shù)據(jù)庫。對(duì)藥品生產(chǎn)過程污染微生物的有效收集、精準(zhǔn)鑒定、聚類分析，不僅能夠快速追溯產(chǎn)品污染微生物來源，還能夠幫助企業(yè)根據(jù)監(jiān)控污染微生物種類制定更有效的清潔消毒措施，有效降低微生物負(fù)載，并阻斷污染途徑。因此，本研究結(jié)合我國(guó)藥品監(jiān)管和企業(yè)生產(chǎn)過程微生物控制需求，通過無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的案例示范，建立了覆蓋藥品生產(chǎn)全過程的污染微生物數(shù)據(jù)庫，能夠?yàn)檎嬲龑?shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量過程控制和保障藥品安全提供有力支撐。
1 儀器與試劑AB 9700型PCR擴(kuò)增儀（Thermo Fisher公司）；瓊脂糖凝膠電泳儀及成像系統(tǒng)（Bio-Rad公司）；MIR-254型培養(yǎng)箱（SANYO公司）；LABGARD型生物安全柜（Nuaire公司）；AB3500基因分析儀（Thermo Fisher公司）；胰酪胨大豆瓊脂平板（TSA，廣東環(huán)凱公司）；細(xì)菌基因組提取試劑盒及Premix TaqTM DNA聚合酶試劑盒（TAKARA，大連寶生物工程有限公司）。
2 實(shí)驗(yàn)方法2.1 無菌藥品生產(chǎn)過程微生物監(jiān)控選取某無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年版）、《中華人民共和國(guó)藥典》（簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》）（2015年版）、ISO和PDA等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，制定覆蓋藥品生產(chǎn)過程的微生物監(jiān)控、檢測(cè)與鑒定方案。分別對(duì)原輔料、包裝材料、生產(chǎn)人員、生產(chǎn)環(huán)境、制藥用水和藥品微生物檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室等多個(gè)環(huán)節(jié)，進(jìn)行微生物監(jiān)控和檢測(cè)，監(jiān)控周期為3個(gè)月。
2.2 微生物檢測(cè)與分離藥品生產(chǎn)過程污染微生物的檢測(cè)與分離，參照《中國(guó)藥典》2015年版< 1101無菌檢查法 > < 1105非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查：微生物計(jì)數(shù)法 > < 9202非無菌產(chǎn)品微生物限度檢查指導(dǎo)原則 > < 9205藥品潔凈實(shí)驗(yàn)室微生物監(jiān)測(cè)和控制指導(dǎo)原則 > 等方法進(jìn)行微生物檢測(cè)。微生物陽性樣本劃線接種到TSA平板或血平板，放置在適宜條件下（需氧或厭氧條件）培養(yǎng)。菌落形態(tài)觀察后，依據(jù)平板上菌落形態(tài)特征，分別挑取不同特征菌落劃線接種到TSA平板，用于菌種鑒定。
2.3 污染微生物的鑒定與分析將分離純化菌株接種到TSB液體培養(yǎng)基，過夜培養(yǎng)。采用細(xì)菌基因組提取試劑盒，進(jìn)行基因組DNA的提取，使用16S rRNA基因通用引物27F（5’-AGTTTGATCMTGGCTC AG-3’）和1492R（5’-GGTTAC CTTGTTACGACTT-3’）進(jìn)行PCR擴(kuò)增。瓊脂糖凝膠電泳后，將PCR陽性擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行雙向測(cè)序。利用軟件Lasergene 7.0校正和拼接核酸序列[7]，然后進(jìn)行16S rRNA序列的Blast比對(duì)分析，依據(jù)比對(duì)結(jié)果進(jìn)行菌種判定（同源性 > 98.65%判定為同一菌種[8]）。同時(shí)采用VITEK生化鑒定系統(tǒng)及MALDITOF MS質(zhì)譜方法，對(duì)部分結(jié)果可疑的菌種進(jìn)一步鑒定，基于微生物多相分類鑒定信息，判定微生物種屬信息。
3 結(jié)果分析3.1 生產(chǎn)過程不同監(jiān)控項(xiàng)目微生物污染分析從無菌藥品生產(chǎn)過程分離純化292株微生物，污染微生物在不同監(jiān)控項(xiàng)目中的分布如表 1所示。除包裝材料和微生物檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室沒有監(jiān)測(cè)到微生物外，其余監(jiān)控項(xiàng)目均有微生物污染。其中生產(chǎn)環(huán)境分離微生物最多，達(dá)到212株，占全部污染微生物的72.6%；其次是生產(chǎn)用水（13.4%）、原輔料（10.3%）、生產(chǎn)人員（3.77%）。不同潔凈級(jí)別生產(chǎn)環(huán)境中，C級(jí)潔凈區(qū)微生物分離率最高（38%），值得關(guān)注的是A級(jí)潔凈區(qū)域也分離出30株微生物。
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表 1 不同監(jiān)控項(xiàng)目微生物污染情況Tab.1 Microbial contamination analysis of different monitoring items |
基于多相鑒定分析，對(duì)藥品生產(chǎn)過程分離的292株微生物進(jìn)行鑒定。鑒定后結(jié)合菌株分離背景，剔除可能重復(fù)分離株，最后共獲得241株微生物。菌株鑒定結(jié)果表明，241株微生物分布于44個(gè)屬，95個(gè)種（表 2、3），藥品生產(chǎn)過程污染的微生物種類非常豐富。其中，葡萄球菌污染率最高，占全部污染微生物的40.25%；其次是微球菌（11.20%）、芽孢桿菌（8.30%）和不動(dòng)桿菌（5.81%）。微生物種水平鑒定結(jié)果分析表明，科氏葡萄球菌是藥品生產(chǎn)過程污染率最高的菌種，占全部污染微生物的13.69%，其次是表皮葡萄球菌（11.20%）、燦爛類芽孢桿菌（4.15%）和人葡萄球菌（4.15%）。
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表 2 藥品生產(chǎn)過程污染微生物屬水平鑒定結(jié)果Tab.2 Genus level identification results of microorganism strains isolated from drug manufacturing process |
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表 3 藥品生產(chǎn)過程主要污染微生物種水平鑒定結(jié)果Tab.3 Species level identification results of microorganism strains isolated from drug manufacturing process |
241株污染微生物中來自無菌原料生產(chǎn)區(qū)129株，無菌制劑生產(chǎn)區(qū)112株。2個(gè)生產(chǎn)區(qū)域污染微生物的種群多樣性分析結(jié)果如圖 1所示，表明10個(gè)屬的微生物占到了原料生產(chǎn)區(qū)和制劑生產(chǎn)區(qū)污染微生物的80%。2個(gè)生產(chǎn)區(qū)域中葡萄球菌都是污染最嚴(yán)重的微生物，其次是微球菌。在不同生產(chǎn)區(qū)域都存在特定的污染微生物種類，如芽孢桿菌、不動(dòng)桿菌和鞘氨醇單胞菌僅在無菌原料生產(chǎn)區(qū)域檢測(cè)到，而類芽孢桿菌、戈登氏菌和斯科曼氏球菌則主要存在于無菌制劑生產(chǎn)區(qū)。無菌原料生產(chǎn)區(qū)和無菌制劑生產(chǎn)區(qū)不同監(jiān)控項(xiàng)目中污染微生物的種群結(jié)構(gòu)顯示，葡萄球菌和微球菌廣泛存在于多個(gè)監(jiān)控項(xiàng)目中。在無菌原料生產(chǎn)區(qū)的B級(jí)潔凈區(qū)域分離到63株微生物，而無菌制劑生產(chǎn)區(qū)的B級(jí)潔凈區(qū)域僅分離出8株微生物。芽孢桿菌主要存在于無菌原料生產(chǎn)區(qū)的活性炭材料中，而不動(dòng)桿菌則主要存在于注射用水中。A級(jí)潔凈區(qū)域污染的微生物主要包括葡萄球菌、微球菌和類芽孢桿菌等。
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A.無菌原料生產(chǎn)區(qū)（raw material production area）B.無菌制劑生產(chǎn)區(qū)（sterile preparation production area）圖 1 藥品生產(chǎn)過程中不同監(jiān)控項(xiàng)目污染微生物種群多樣性分析（橫坐標(biāo)指每個(gè)監(jiān)控項(xiàng)目中不同屬細(xì)菌數(shù)量占這個(gè)監(jiān)控項(xiàng)目總細(xì)菌數(shù)量的百分比）Fig.1 Bacterial population diversity analysis of different monitoring area in drug manufacturing process (The abscissa refers to the percentage of each genus strain number in the total number of this monitoring project) |
葡萄球菌是藥品生產(chǎn)過程的主要污染微生物，本研究共分離到97株葡萄球菌，占到全部污染微生物的40.3%，分布于10個(gè)不同的葡萄球菌種，如表 4所示。其中，科氏葡萄球菌污染最嚴(yán)重，檢測(cè)分離到33株，其次是表皮葡萄球菌（27.8%）、人葡萄球菌（10.3%）、溶血葡萄球菌（6.19%）。
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表 4 藥品生產(chǎn)過程污染葡萄球菌的種群多樣性分析Tab.4 Diversity analysis Staphylococcus strains isolated from drug manufacturing process |
本研究對(duì)示范企業(yè)無菌藥品生產(chǎn)工藝和廠區(qū)布局調(diào)研后，建立了包含原輔料、包裝材料、生產(chǎn)人員、生產(chǎn)環(huán)境、制藥用水和藥品微生物檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室等項(xiàng)目的監(jiān)控程序。監(jiān)控結(jié)果顯示，生產(chǎn)環(huán)境中污染微生物的分離率最高，占全部污染微生物的72.6%。值得關(guān)注的是，A級(jí)潔凈區(qū)分離到30株微生物，表明無菌藥品終產(chǎn)品具有很高的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)，提示企業(yè)需啟動(dòng)微生物數(shù)據(jù)偏差（MDD）調(diào)查。目前多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)往往只針對(duì)核心生產(chǎn)區(qū)域A/B級(jí)進(jìn)行微生物監(jiān)控，而忽略了其他區(qū)域和環(huán)節(jié)微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。前期研究表明，藥品終產(chǎn)品中污染微生物可來自于原輔料[9-10]、配料間和洗瓶[11]、生產(chǎn)人員[12]等。本研究結(jié)果顯示，原輔料、生產(chǎn)人員、制藥用水中也都監(jiān)測(cè)到微生物污染，存在污染藥品終產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)相關(guān)項(xiàng)目的微生物監(jiān)控和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
4.2 過程污染微生物的鑒定分析基因型鑒定方法如16S rRNA序列比對(duì)方法、細(xì)菌DNA特征序列鑒定法等，比生化表型鑒定方法更加穩(wěn)定可靠，已逐漸成為細(xì)菌鑒定的主要技術(shù)手段[13-14]。本研究采用基于16S rRNA序列比對(duì)等方法對(duì)藥品生產(chǎn)過程監(jiān)控微生物進(jìn)行了鑒定，共發(fā)現(xiàn)44個(gè)屬，95個(gè)種，表明藥品生產(chǎn)過程污染微生物種類繁雜，對(duì)微生物鑒定技術(shù)提出了更高要求。與前期研究[15]一致，本研究基于16S rRNA序列比對(duì)方法能夠?qū)崿F(xiàn)大多數(shù)細(xì)菌的準(zhǔn)確鑒定。但任何單一的微生物鑒定方法都不能實(shí)現(xiàn)所有微生物菌株的準(zhǔn)確鑒定，16S rRNA序列比對(duì)方法能夠給出準(zhǔn)確的屬水平鑒定結(jié)果，但部分菌種如頭狀葡萄球菌和山羊葡萄球菌不能準(zhǔn)確鑒定到種[16]。因此，本研究結(jié)合VITEK生化鑒定系統(tǒng)及MALDITOF MS質(zhì)譜方法，能夠?qū)崿F(xiàn)全部污染微生物的種水平準(zhǔn)確鑒定。此外，基于16S rRNA序列便于建立標(biāo)準(zhǔn)化的核酸信息數(shù)據(jù)庫，能夠基于16S rRNA序列的親緣聚類分析有效監(jiān)控生產(chǎn)過程污染微生物的遺傳進(jìn)化，為藥品生產(chǎn)過程污染微生物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供依據(jù)。
4.3 生產(chǎn)人員的帶菌污染分析研究表明，制藥企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境中污染微生物大部分都是由人員帶入[17-18]。本研究與前期研究結(jié)果一致，藥品生產(chǎn)環(huán)境中污染的微生物，以人源攜帶微生物為主，如葡萄球菌、微球菌等，表明生產(chǎn)人員是環(huán)境微生物負(fù)載的主要來源。因此，企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)生產(chǎn)人員的衛(wèi)生培訓(xùn)和無菌操作意識(shí)，生產(chǎn)人員的規(guī)范操作是企業(yè)實(shí)現(xiàn)藥品生產(chǎn)過程污染微生物有效控制的關(guān)鍵。A級(jí)潔凈區(qū)污染的微生物主要包括葡萄球菌、微球菌、類芽孢桿菌等，也都屬于人源攜帶微生物。A級(jí)潔凈區(qū)污染微生物具有極大污染藥品終產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，因此，嚴(yán)格控制生產(chǎn)人員的帶菌、控制人員流動(dòng)是保障A級(jí)潔凈區(qū)域微生物控制的關(guān)鍵。
4.4 無菌藥品生產(chǎn)線微生物分布地圖的建設(shè)藥品企業(yè)廠區(qū)微生物分布地圖是指通過對(duì)藥品生產(chǎn)過程監(jiān)控收集的污染微生物進(jìn)行鑒定，基于微生物監(jiān)控的歷史數(shù)據(jù)，從污染微生物種屬信息和引入來源等方面進(jìn)行分析，獲取藥品生產(chǎn)過程特定區(qū)域污染微生物的分布規(guī)律。建立藥品企業(yè)廠區(qū)污染微生物分布地圖是追溯產(chǎn)品污染微生物來源的有效方法，也是藥品生產(chǎn)過程消毒劑選擇的重要依據(jù)。同時(shí)能夠指導(dǎo)生產(chǎn)車間制定有效的微生物控制措施，降低微生物負(fù)荷，提高無菌保障水平，使企業(yè)的質(zhì)量管理和無菌保障更加完善。本研究發(fā)現(xiàn)，一些微生物種群的分布具有明顯的特異性，如芽孢桿菌主要存在于活性炭材料中，而不動(dòng)桿菌則主要存在于注射用水中。因此，藥品企業(yè)非常有必要建立全面的廠區(qū)微生物分布地圖，根據(jù)污染微生物的種群分布的特異性，更好指導(dǎo)藥品生產(chǎn)過程污染微生物的溯源分析調(diào)查。
無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)過程污染微生物菌株庫的建立及數(shù)據(jù)分析
藥物分析雜志 2019, Vol. 39 Issue (11): 1954-1960. DOI: 10.16155/j.0254-1793.2019.11.05
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無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)過程污染微生物菌株庫的建立及數(shù)據(jù)分析
藥物分析雜志 2019, Vol. 39 Issue (11): 1954-1960. DOI: 10.16155/j.0254-1793.2019.11.05
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